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新方法揭示了帕金森氏病蛋白如何破壞細胞膜

在帕金森氏癥的患者中,大腦中發現了成團的α-突觸核蛋白(α-突觸核蛋白),有時也被稱為“帕金森氏蛋白”。這些破壞細胞膜,最終導致細胞死亡?,F在,瑞典查爾默斯工業大學開發的一種新方法揭示了細胞膜的組成似乎是決定少量α-突觸核蛋白如何造成損害的決定性因素。

帕金森氏病是一種不可治愈的疾病,在這種疾病中,神經元(大腦的神經細胞)逐漸崩潰,大腦功能受到破壞。癥狀可能包括身體不自主地晃動,這種疾病可能會造成極大的痛苦。為了研發出能夠減緩或停止疾病的藥物,研究人員試圖了解α-突觸核蛋白如何促進神經元變性的分子機制。

眾所周知,線粒體是細胞中產生能量的區域,在帕金森氏病中可能受到破壞,這可能是由于α-突觸核蛋白的“淀粉樣蛋白”所致。淀粉樣蛋白是蛋白質塊,排列成具有良好的核心結構的長纖維,其形成是許多神經退行性疾病的基礎。淀粉樣蛋白或什至更小的團塊的α-突觸核蛋白可能會結合并破壞線粒體膜,但是確切的機制仍然未知。

這項新的研究最近發表在《PNAS》雜志上,重點研究了兩種不同類型的膜狀囊泡,它們是脂質的“膠囊”,可以用作細胞膜的模擬物。其中一個囊泡由突觸囊泡中常見的脂質組成,另一囊泡含有與線粒體膜相關的脂質。

研究人員發現,帕金森氏蛋白可以與兩種囊泡結合,但只會引起線粒體樣囊泡的結構變化,從而不對稱變形并泄漏其內含物。

“現在,我們已經開發出一種足夠靈敏的方法來觀察α-突觸核蛋白如何與單個模型囊泡相互作用。在我們的研究中,我們觀察到α-突觸核蛋白結合-破壞了線粒體樣膜,但是并沒有破壞這種損傷發生在非常低??的納摩爾濃度下,該蛋白質僅以單體形式存在-非聚集蛋白,這種低濃度的蛋白質以前很難研究,但現在我們可以檢測到的反應可以是疾病發展過程中至關重要的一步。”生物學和生物工程學系化學生物學教授Pernilla Wittung-Stafshede說。

查爾默斯理工大學研究人員的新方法使得無需使用熒光標記物即可研究極少量的生物分子。在跟蹤自然反應時,這是一個很大的優勢,因為標記通常會影響您要觀察的反應,尤其是在處理小蛋白(例如α-突觸核蛋白)時。

Pernilla Wittung-Stafshede說:“所用的兩種脂質之間的化學差異很小,但我們仍然觀察到α-突觸核蛋白如何影響不同的囊泡,存在巨大差異。”

“我們認為脂質化學不是唯一的決定性因素,而且兩層膜之間存在宏觀差異,例如脂質之間的動力學和相互作用。沒有人真正仔細觀察過當α變化時膜本身會發生什么。 -突觸核蛋白與之結合,永遠不會在如此低的濃度下結合。”

研究人員的下一步是研究具有帕金森氏病相關突變的α-突觸核蛋白蛋白的變異體,并研究與細胞膜更相似的脂質囊泡。

參與該研究的物理學系教授弗雷德里克·霍克(FredrikHöök)說:“我們還希望進行定量分析,以從機械的角度理解聚集在膜表面的單個蛋白質是如何造成損害的。”

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